發(fā)布日期：2019-07-19
一、二尖瓣反流：千萬患者的常見病
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。MR在總體人群發(fā)病率為1.7%，并隨年齡增長，在大于75歲人群中達10%。據(jù)估計，僅在美國，就有410萬例MR，其中167萬需要手術(shù)治療。在中國，MR也是最常見的瓣膜疾病，我國需要治療的MR（≥3級）患者約為1000萬。
正常瓣膜與病變瓣膜示意圖（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
心臟瓣膜是在不同心血管結(jié)構(gòu)之間的關(guān)卡，只能朝某一個特定方向啟閉，保證血液只能順流，而不能倒流。二尖瓣是左心房和左心室之間的一個“單向閥門”，保證血液循環(huán)由左心房向左心室定向流動和通過一定的血流量。正常的二尖瓣關(guān)閉功能取決于瓣葉、瓣環(huán)、腱索、乳頭肌、左心室這5個部分的完整結(jié)構(gòu)和正常功能。這五個部分中的任一部分發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的異常均可引起二尖瓣關(guān)閉不全。
其中，天然腱索伸長或破裂，會造成心臟二尖瓣膜閉合不全，血液泄露出二尖瓣等情況，通常會隨著時間推移而不斷惡化，在患病初期無異?，F(xiàn)象，后期則會引起多種并發(fā)癥。輕度二尖瓣關(guān)閉不全，患者僅有輕微勞力性呼吸困難。重度二尖瓣關(guān)閉不全，患者將很快出現(xiàn)急性左心衰竭，甚至心源性休克。
藥物治療與外科手術(shù)治療（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
目前，治療二尖瓣關(guān)閉不全主要有藥物和手術(shù)治療兩種方法。臨床研究顯示，藥物治療只能改善MR患者癥狀，而不能延長患者生存或手術(shù)時機。對于二尖瓣關(guān)閉不全病情嚴(yán)重，出現(xiàn)血流動力學(xué)改變的需要進行手術(shù)治療。外科瓣膜修復(fù)或置換術(shù)被認(rèn)為是該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，已被證實能緩解患者的癥狀及延長其壽命。但外科手術(shù)風(fēng)險較高，需要先暫停心臟功能，運用心肺轉(zhuǎn)流或主動脈交叉阻斷技術(shù)幫助人體短時間內(nèi)正常運行。因此，多數(shù)患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術(shù)而得不到有效治療。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
近十幾年來，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)快速發(fā)展，為這些患者帶來新希望。二尖瓣反流介入治療技術(shù)可以分為兩類：一類是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（transcatheter mitral vakve repair, TMVR），另一類是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置入術(shù)（transcatheter mitral valve implantation, TMVI）。本文主要著眼于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)（TMVR）。
二、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械研究火熱，產(chǎn)品各有千秋
TMVR按技術(shù)原理可以分為以下幾類：
（1）經(jīng)導(dǎo)管緣對緣“二尖瓣”修復(fù)術(shù)，以 MitraClip為代表；
?。?）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)（代表產(chǎn)品：Cardioband）及間接瓣環(huán)成形術(shù)；
?。?）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索的植入（代表產(chǎn)品：NeoChord）；
?。?）心室瓣環(huán)重構(gòu)術(shù)（iCoapsys）。
雖然經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣技術(shù)產(chǎn)品繁多（50種以上），但大多數(shù)都是處于臨床前階段，部分產(chǎn)品進入臨床試驗后結(jié)果不佳未再跟進。目前歐洲CE認(rèn)證只有MitraClip（Abbott）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards lifescience）及NeoChord（NeoChord）獲得，而獲得美國食物藥物管理局（FDA）認(rèn)證的只有MitraClip。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修補裝置（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
?、?NeoChord DS1000（NeoChord Inc., St. Louis Park, MN, USA）
?、?nbsp;CARILLON Mitral Contour System（Cardiac Dimensions Inc., Kirkland,WA, USA）
③ Cardioband（Edwards Lifesciences Corp., Irvine, CA, USA）
?、躎he MitraClip（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）
?、?nbsp;IRIS（Millipede Inc., Santa Rosa, CA, USA）
?、?nbsp;Amend（ValCare Medical Ltd., Herzlyia Pituach, Israel）
?、逿SD-5（Harpoon Medical, Baltimore, MD, USA）
⑧ MISTRAL（Mitralix）
?、酇RTO（MVRx Inc., Belmont, CA）
?、?nbsp;Trans-Apical Segmented Reduction Annuloplasty（TASRA）（MitraSpan Inc., Belmont, MA, USA）
? Mitra-Spacer（Cardiosolutions Inc., West Bridgewater, MA, USA）
1. 緣對緣“二尖瓣”修復(fù)MitraClip
MitraClip為經(jīng)導(dǎo)管緣對緣“二尖瓣”修復(fù)術(shù)，截止2017年，全球已經(jīng)開展50000余例MitraClip手術(shù)，許多中心已經(jīng)積累較多的手術(shù)經(jīng)驗。相對于目前其他瓣膜技術(shù)（包括經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)），MitraClip最大優(yōu)點就是安全性高，美國上市后研究中器械相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率只有1.4%。MitraClip也是目前唯一在全世界得到廣泛應(yīng)用、商品化的二尖瓣介入治療產(chǎn)品。
（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
2. 二尖瓣環(huán)成形Cardioband
Cardioband為經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)及間接瓣環(huán)成形術(shù)。Cardioband器械(Valtech Cardio, OrYehuda, Israel)是一種局部瓣膜成形環(huán)。通過靜脈路入，穿刺房間隔從左心房達二尖瓣瓣環(huán)。術(shù)前應(yīng)用計算機斷層掃描（CT）評估瓣環(huán)尺寸，熒光鏡檢查指導(dǎo)傳送導(dǎo)管。將該裝置定位和放置在瓣環(huán)上，應(yīng)用一系列可復(fù)位的螺絲將環(huán)形條帶固定在瓣環(huán)。放置完后，在超聲心動圖指導(dǎo)下，將二次校準(zhǔn)工具穿過導(dǎo)線重新縮短環(huán)形條帶從而縮小瓣環(huán)的周長。其治療的機制也是瓣環(huán)環(huán)縮，適合于繼發(fā)性（功能性）MR?；趯ardioband系統(tǒng)前景的看好，Edwards Lifesciences公司用6.9億美元收購Cardioband系統(tǒng)。
（圖片來源：Edwards生命科技官網(wǎng)）
3. 人工腱索NeoChord
NeoChord成立于2007年，總部位于美國明尼蘇達州圣路易斯，是一家私營醫(yī)療技術(shù)公司，致力于改善退行性二尖瓣關(guān)閉不全（DMR）的微創(chuàng)修復(fù)術(shù)。近期NeoChord完成700萬美元D輪融資，用于支持NeoChord公司研發(fā)人工腱索輸送系統(tǒng)，幫助患有心血管疾病的患者進行心臟二尖瓣修復(fù)手術(shù)。
（圖片來源：NeoChord官網(wǎng)）
該公司的旗艦產(chǎn)品為人造腱運送系統(tǒng)DS1000。這是一種一次性手持式設(shè)備，可以通過患者肋骨之間的2至3英寸切口，在跳動的心臟上進行二尖瓣修復(fù)，無需心肺搭橋或主動脈阻隔。
DS1000使用2D和3D回波引導(dǎo)，系統(tǒng)通過左心室的頂點引入并導(dǎo)航到二尖瓣。然后使用設(shè)備上的可擴張鉗口抓住功能失調(diào)的二尖瓣小葉的脫垂部分，將人造腱索放置在二尖瓣小葉的脫垂節(jié)段的邊緣上，通過對人工腱索施加漸進的張力來減少二尖瓣返流，并通過超聲心動圖實時確認(rèn)，一旦二尖瓣返流減少到所需水平，就將人造腱索固定在心臟的頂點。在此過程中，手術(shù)醫(yī)生通過光纖監(jiān)視器中的實時反饋，精確調(diào)整放置弦的長度，減少和消除二尖瓣返流。
相比之下，傳統(tǒng)二尖瓣修復(fù)手術(shù)需通過3至10英寸的胸部切口（胸骨切開術(shù)）進行，包括切開胸骨、打開胸腔并進行心臟搭橋。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，DS1000可大幅縮短手術(shù)時間。該設(shè)備于2012年12月獲得CE市場許可，2016年5月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）關(guān)鍵性試驗ReChord試驗的IDE批準(zhǔn)。
4. Carillon
Cardiac Dimensions于2018年宣布其完成B輪融資——3900萬美元。該項融資主要用于 Carillon® Mitral Contour System的研發(fā)。CARILLON Mitral Contour System 包括植入物和輸送系統(tǒng)。植入物兩是一個類“橋狀”器械，通過一個帶狀物將近端錨和遠(yuǎn)端錨連接在一起。植入物采用類似冠狀竇型狀，植入后能夠減少二尖瓣環(huán)擴張，進而減少功能性二尖瓣反流（FMR）。植入物通過輸送系統(tǒng)將植入物輸送到病灶處。
Mitralign系統(tǒng)（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
Mitralign系統(tǒng)通過外周動脈將可調(diào)彎鞘管送達左心室，通過射頻導(dǎo)絲穿刺二尖瓣瓣葉交界處瓣環(huán)到達左房，沿射頻導(dǎo)絲送入2個錨定墊片附著于瓣環(huán)上，通過收緊墊子之間的細(xì)繩可以拉近墊片進而縮緊二尖瓣瓣環(huán)，必要時可以重復(fù)上述步驟，收緊多處的瓣環(huán)。Mitralign系統(tǒng)于2016年2月獲得歐洲CE認(rèn)證。Mitralign治療的機制是瓣環(huán)環(huán)縮，對瓣葉或腱索損壞的MR無效，所以它只適合于繼發(fā)性（功能性）MR。
三、國內(nèi)企業(yè)奮起直追，有望彎道超車
1. ValveClamp
捍宇醫(yī)療是一家心臟瓣膜介入醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)和銷售企業(yè)，成立于2016年12月。公司核心產(chǎn)品是二尖瓣介入器械ValveClamp，用于對二尖瓣返流疾病進行微創(chuàng)介入治療。ValveClamp技術(shù)原理與MitraClip相同，是根據(jù)外科“緣對緣縫合”技術(shù)設(shè)計的。但相對MitraClip，ValveClamp，輸送系統(tǒng)型號更?。?4F，MitraClip 為24F），此外平均導(dǎo)管操作時間為36分鐘，明顯短于MitraClip(157分鐘)、Mitralign（124分鐘）、Cardioband（186分鐘）及Neochord（120分鐘）等幾個國際上最成熟的二尖瓣修復(fù)器械。
2. MitralStitch
德諾醫(yī)療旗下杭州德晉醫(yī)療科技有限公司自主研發(fā)的MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修復(fù)系統(tǒng)采用經(jīng)心尖路徑微創(chuàng)修復(fù)二尖瓣反流，其最大亮點在于既可以實現(xiàn)單純?nèi)斯る焖髦踩胄g(shù)，又可以完成二尖瓣緣對緣（Edge to Edge）修復(fù)術(shù)，且前葉和后葉牽拉靠近的程度可調(diào)。與目前國際市場廣為流行的Mitralclip系統(tǒng)相比，其應(yīng)用范圍更廣， MitralStitchTM 既可被用于修復(fù)治療器質(zhì)性二尖瓣反流（DMR），又可被用于修復(fù)功能性二尖瓣反流(FMR)，屬世界首創(chuàng)技術(shù)。相較Mitraclip系統(tǒng)必須經(jīng)股動脈路徑，MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修復(fù)系統(tǒng)經(jīng)心尖路徑使操作距離更短，器械可控性更強，且避免了Mitralclip使用過程中，穿刺房間隔到達手術(shù)部位所帶來的潛在風(fēng)險。
總結(jié)
二尖瓣反流（MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。然而，一半患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術(shù)而得不到有效治療。近十幾年來，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)快速發(fā)展，為這些患者帶來新希望。
目前，市場上主流的介入型二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品主要有5款，分別是：MitraClip（雅培）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards生命科技）及NeoChord（NeoChord）。這5款產(chǎn)品均獲得歐洲CE認(rèn)證，而獲得美國食物藥物管理局（FDA）認(rèn)證的只有MitraClip。
面對如此藍海市場，國內(nèi)企業(yè)也在奮起直追，借助國內(nèi)頂級的醫(yī)療資源，有望在二尖瓣修復(fù)器械領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)彎道超車。
來源：思宇醫(yī)械觀察
