發(fā)布日期：2019-07-04

　　成年人的腦細胞是死一個少一個，還是能夠不斷產(chǎn)生新神經(jīng)元作為補充？這個問題一直沒有明確的結(jié)論。不過，至少在小鼠、猴子等哺乳動物中，科學家們確實找到證據(jù)，成年后大腦中依然會產(chǎn)生新的神經(jīng)元，只是隨著年齡增長，這種能力會逐漸下降。與此同時，認知功能隨著衰老逐漸衰退。促進大腦補充新的神經(jīng)元，或許是對抗大腦衰老的一個重要方法。

　　頂尖學術(shù)期刊《自然》今日上線的一項研究，通過單細胞序列分析，找到了新神經(jīng)元產(chǎn)生能力隨衰老而下降的一個重要影響因素。斯坦福大學的研究人員在老年小鼠中發(fā)現(xiàn)，免疫細胞竟然會突破血腦屏障入侵大腦，干擾神經(jīng)干細胞增殖。這一發(fā)現(xiàn)或許為衰老相關(guān)的認知障礙提供了潛在的治療靶點。

　　Anne Brunet教授專注于衰老與長壽機制的研究，她與同事們把目光集中在小鼠大腦中新神經(jīng)元的“產(chǎn)地”，被稱為側(cè)腦室腦下區(qū)（SVZ）的區(qū)域。在成年大腦中，此處的神經(jīng)干細胞持續(xù)產(chǎn)生新的神經(jīng)元。

　　研究人員比較了3月齡的年輕小鼠和28-29月齡的老年小鼠，SVZ區(qū)的腦細胞構(gòu)成有何差別。對14685個單細胞的RNA序列分析顯示，在衰老大腦中，激活的神經(jīng)干細胞和神經(jīng)前體細胞的數(shù)量減少，這意味著新生神經(jīng)元的減少。

　　與此同時，他們觀察到，衰老大腦中竟然存在一類免疫細胞——T細胞，尤其是高表達CD8的T細胞，這是在年輕小鼠的SVZ區(qū)幾乎不存在的。

▲相比年輕小鼠，衰老小鼠的大腦SVZ區(qū)神經(jīng)干細胞譜系顯著減少，T細胞顯著增多（圖片來源：參考資料[1]）

　　這個結(jié)果讓研究人員很驚訝，因為眾所周知，正常情況下由于血腦屏障的作用，免疫細胞待在血管內(nèi)，不會與神經(jīng)細胞直接接觸。

　　進一步對年輕小鼠和衰老小鼠的SVZ區(qū)的分析顯示，衰老大腦內(nèi)，這些T細胞就挨著神經(jīng)干細胞。用研究人員的話說，T細胞“浸潤”了這個區(qū)域。

▲染色結(jié)果顯是，在衰老大腦內(nèi)T細胞（白色）增多，緊挨著神經(jīng)干細胞（紫色）（圖片來源：參考資料[1]）

　　而對人類大腦的研究結(jié)果顯示，老年人的側(cè)腦室同樣也有T細胞的浸潤。這些“意外出現(xiàn)”的T細胞在神經(jīng)發(fā)生的區(qū)域做什么呢？

　　與同一腦區(qū)在血管內(nèi)的T細胞相比，研究人員發(fā)現(xiàn)，進入腦的T細胞會釋放一種信號分子，干擾素γ。這種細胞因子通常是T細胞在識別抗原后產(chǎn)生的，在大腦中會起什么作用卻不清楚。

　　單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，與T細胞同一區(qū)域的一部分神經(jīng)干細胞大量表達干擾素γ的受體以及與響應干擾素信號通路有關(guān)的基因。而監(jiān)測這些神經(jīng)干細胞在體內(nèi)的分裂結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它們的增殖能力明顯弱于那些對干擾素γ響應低的神經(jīng)干細胞。

▲衰老大腦內(nèi)，神經(jīng)干細胞旁邊的T細胞釋放干擾素γ（圖片來源：參考資料[2]）

　　這么一來，干擾素γ就很可疑了。是不是它們降低了神經(jīng)干細胞的增殖？為了檢驗這種可能性，研究人員設計了一個實驗，把T細胞輸入年輕小鼠的腦中。果然發(fā)現(xiàn)，隨著對干擾素的響應增強，年輕小鼠腦中神經(jīng)干細胞的增殖也減弱了。

　　而在體外把T細胞和神經(jīng)干細胞放在一起培養(yǎng)的實驗進一步確認，T細胞確實會通過干擾素γ直接干擾神經(jīng)干細胞的增殖。

▲體外共培養(yǎng)實驗顯示，神經(jīng)干細胞對干擾素響應強（綠色）時增殖弱（紫色）（圖片來源：參考資料[1]）

　　那么，如果在衰老大腦中阻斷干擾素γ，是不是會讓神經(jīng)干細胞產(chǎn)生更多新的神經(jīng)元，進而增強認知呢？研究人員表示，這類誘人的問題還有待將來研究。

　　這項發(fā)現(xiàn)引起了這一領(lǐng)域很多科學家的關(guān)注，賓夕法尼亞大學神經(jīng)生物及干細胞領(lǐng)域的宋洪軍教授在同期《自然》上發(fā)表觀點，表示相關(guān)結(jié)果“或許可以用來開發(fā)新的療法，針對免疫系統(tǒng)來對抗全身與衰老相關(guān)的干細胞功能障礙”。

 

　　參考資料

　　[1] Ben Dulken et al., (2019) Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic nichesNature. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1362-5

　　[2] Hongjun Song et al., (2019) T cells inhibit neural stem cells in old brains. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-01832-0 

來源：學術(shù)經(jīng)緯