作者：辛雨發(fā)布日期：2018-10-29

　　結核病因其耐藥性，全世界在其藥物研發(fā)中舉步維艱。近五十年來，全球僅有兩家外國公司研發(fā)的新藥上市。

　　近年研究表明，靶向結核致病菌——結核桿菌的能量代謝系統(tǒng)，能夠顯著克服結核病現(xiàn)有藥物的耐藥問題，其作為治療耐藥結核病的新型藥物靶向系統(tǒng)，日漸受到矚目。

　　10月26日，中國科學院院士饒子和團隊聯(lián)合國內外多家科研機構在《科學》發(fā)表論文，揭示了結核桿菌能量代謝的奧秘，為準確切斷結核桿菌的能量供給、“餓死”結核的新藥研發(fā)策略提供了科學基礎。

　　尋找“餓死”結核的依據(jù)

　　呼吸作用是生命體內最基礎的能量代謝活動之一，生命體可以通過呼吸作用，將能量物質（糖、氨基酸及脂肪酸等）轉化為機體各系統(tǒng)可以直接利用的ATP分子。呼吸鏈是呼吸作用中最重要的一個環(huán)節(jié)，此前研究表明，組成呼吸鏈的復合物可以進一步聚合組裝形成超級復合物。

　　論文共同通訊作者之一、中國科學院生物物理研究所博士王權接受《中國科學報》采訪時表示：“如果把呼吸鏈比作結核桿菌的‘動力系統(tǒng)’，超級復合物就是‘發(fā)動機’。破壞‘發(fā)動機’運轉，可以使結核桿菌失去能量供給、‘饑餓致死’。‘發(fā)動機’是研發(fā)藥物抑制結核桿菌擴增和侵染的重要作用對象。”

　　研究人員基于呼吸鏈超級復合物的高分辨率（3.5 Å）冷凍電鏡結構，配合多種生物化學和生物物理手段，明確了電子在該復合物內完整的傳遞路徑，掌握了呼吸鏈超級復合物的結構樣貌和運作機制。

　　“我們發(fā)現(xiàn)結核桿菌體內超級復合物的結構，與人體內能量代謝復合物的結構具有顯著不同。”論文共同第一作者之一、上?？萍即髮W免疫化學研究所副研究員李俊表示，可以利用此關鍵點進行抗結核特異性藥物的研發(fā)，達到消滅病菌而不影響人體健康的目的。

　　浙江大學醫(yī)學院教授、醫(yī)藥學部副主任管敏鑫評價，該研究是國際上現(xiàn)行的針對呼吸鏈結構功能研究的系統(tǒng)性和領跑性成果，是基礎理論結合臨床應用的良好示范，開創(chuàng)了結構醫(yī)學的先河。

分枝桿菌呼吸鏈超級復合物CIII2CIV2SOD2的3.5 ?分辨率冷凍電鏡結構（南開大學供圖）

　　明確作用位置 讓“發(fā)動機”停止運轉

　　饒子和表示，近五十年來，結核病藥物研發(fā)過程中并沒有出現(xiàn)新的“好藥”。部分耐藥、全耐藥的結核桿菌給人們帶來了極大危險。

　　據(jù)了解，該研究所聚焦的超級復合物是治療結核病炙手可熱的藥物靶標。“當前，韓國Qurient公司研發(fā)的藥物分子Telacebec（Q203）正是通過抑制該復合物天然底物的結合，阻斷結核桿菌有氧呼吸途徑，進而發(fā)揮藥理作用。”王權介紹。該藥目前正處于臨床Ⅱ期試驗階段。

　　“我們的發(fā)現(xiàn)明確了超級復合物的形貌，或許以此為據(jù)，可以有目的地設計針對復合物的藥物。”王權告訴記者，“如果把這個復合物看作‘發(fā)動機’，Telacebec的獲得是通過大規(guī)模地向該發(fā)動機投射各種形貌的楔形‘小顆粒’。當某個小顆粒恰好卡住發(fā)動機的某個位置，發(fā)動機不再運轉。此時，這種形狀的‘小顆粒’經(jīng)過進一步修整，就成為了有研發(fā)前景的候選藥物。”

　　“而我們的研究結果是全面看清了發(fā)動機的內部結構，明確了可導致發(fā)動機停止運轉的關鍵部位。根據(jù)這些部位的特征，設計相應形狀的‘小顆粒’，將更容易阻斷發(fā)動機的運轉，使結核桿菌因失去能量供給而無法生存。”王權表示，研究團隊在復合物中發(fā)現(xiàn)了多個這樣的潛在位點，未來或許都可以作為治療結核病的藥物靶點。

　　據(jù)了解，目前研究團隊已經(jīng)著手針對相關靶點進行化合物的設計和篩選工作，并取得了初步結果。

超級復合物中的底物和潛在藥物結合位點（南開大學供圖）

　　結核新藥將會“驚喜不斷”

　　據(jù)李俊介紹，研究過程中他們還有“令人意外”的發(fā)現(xiàn)。

　　長久以來，超氧化物歧化酶（SOD）被認為與呼吸鏈的氧化還原反應具有相關性，特別是與自由基清除有密切聯(lián)系，但一直缺乏直接證據(jù)。研究團隊首次通過結構生物學的視角，證實了SOD直接參與呼吸鏈超級復合物的組裝，可清除呼吸鏈反應產(chǎn)生的潛在自由基，協(xié)同氧化還原反應的進行。

　　“形象地說，SOD可排除呼吸作用產(chǎn)生的‘廢料’。如果抑制結核桿菌SOD的功能或其與復合物的作用，或許結核桿菌會因無法‘排毒’而死。這也可以作為阻斷結核桿菌呼吸鏈能量代謝系統(tǒng)的一個思路。”李俊說。

　　針對結核桿菌耐藥性的研究，該研究團隊不僅發(fā)現(xiàn)了本篇論文發(fā)表的能量轉化過程這個切入點，他們在結核桿菌轉錄復制過程、細胞壁合成體系這兩個方面，也發(fā)現(xiàn)了潛在的抗耐藥結核切入點。

　　“這兩方面的研究結果同樣令我們非常興奮。”饒子和說，“基礎研究轉化為臨床應用，不是一蹴而就。但毫無疑問，基礎研究做得越深入，好藥、創(chuàng)新藥、老百姓吃得起的藥離我們就越近。這也是我們不斷努力和追求的方向。”

來源：科學網(wǎng)