發(fā)布日期：2017-12-14

編者按：近期美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)紀(jì)念斯隆•凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡(jiǎn)稱MSK）基于高通量測(cè)序技術(shù)的腫瘤多基因性能檢測(cè)試劑MSK-IMPACT™上市。我國(guó)目前沒(méi)有同類產(chǎn)品申報(bào)，為鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品創(chuàng)新發(fā)展。本文將通過(guò)淺析MSK-IMPACT™審批思路并結(jié)合我國(guó)IVD法規(guī)及國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀，希望申請(qǐng)人客觀認(rèn)識(shí)該類產(chǎn)品申報(bào)難點(diǎn)。

2017年11月15日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了由紀(jì)念斯隆•凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡(jiǎn)稱MSK）申報(bào)的基于高通量測(cè)序技術(shù)的腫瘤多基因性能檢測(cè)試劑MSK-IMPACT™上市。并在FDA官方網(wǎng)站發(fā)表文章，對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途及FDA審批過(guò)程等內(nèi)容進(jìn)行了闡述。

一、MSK-IMPACT™腫瘤多基因檢測(cè)產(chǎn)品及審批過(guò)程簡(jiǎn)介

（一）產(chǎn)品簡(jiǎn)介

MSK-IMPACT是一種基于高通測(cè)序檢測(cè)原理，用于檢測(cè)福爾馬林固定的石蠟包埋的腫瘤組織（FFPE）樣本中468種基因突變及遺傳變異。樣本來(lái)源于實(shí)體瘤患者人群，可檢測(cè)包含點(diǎn)突變，小插入和缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。該產(chǎn)品作為一種腫瘤靶標(biāo)的綜合突變分析產(chǎn)品，明確不用于伴隨診斷用途，僅供紀(jì)念斯隆•凱特琳癌癥研究中心有資質(zhì)的專業(yè)人員根據(jù)專業(yè)指南進(jìn)行使用。  

MSK產(chǎn)品對(duì)一份樣本中的468個(gè)突變位點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)比較患者正常組織和腫瘤組織的基因序列，判斷上述468個(gè)位點(diǎn)是否發(fā)生了突變，并據(jù)此全面評(píng)估腫瘤患者是否具備治療的條件。今年5月《Nature Medicine》雜志關(guān)于MSK的報(bào)道所述，對(duì)10336例MSK-IMPACT患者進(jìn)行測(cè)序的結(jié)果表明，近37%的患者其腫瘤組織至少具有一種可治療的（actionable）基因突變。

（二）FDA審評(píng)過(guò)程簡(jiǎn)介

美國(guó)FDA批準(zhǔn)該產(chǎn)品使用范圍為：MSK腫瘤中心在本中心使用Illumina HiSeq™ 2500 測(cè)序儀進(jìn)行468個(gè)位點(diǎn)檢測(cè)。其審批過(guò)程為：2017年，MSK腫瘤中心向FDA提交了IMPACT檢測(cè)的De Novo申請(qǐng)，在此之前MSK腫瘤中心向美國(guó)紐約州衛(wèi)生局申請(qǐng)將MSK-IMAPCT作為檢測(cè)服務(wù)產(chǎn)品，在紐約州范圍內(nèi)收集患者樣本進(jìn)行檢測(cè)。通過(guò)在州內(nèi)開(kāi)展IMPACT檢測(cè)服務(wù)，MSK腫瘤中心向FDA遞交了在2014年1月至2016年5月先后從大量腫瘤患者中收集到上萬(wàn)份腫瘤組織樣本檢測(cè)數(shù)據(jù)，并將向紐約州衛(wèi)生局遞交的申請(qǐng)文件及相應(yīng)的審評(píng)審批文件一并提交給FDA。這些文件作為此次向FDA申請(qǐng)的證明性資料，可以加快FDA的審評(píng)審批進(jìn)度。

在這個(gè)審評(píng)過(guò)程中，美國(guó)FDA也另辟蹊徑把原來(lái)按照CLIA法案來(lái)進(jìn)行評(píng)審自建醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室(Lab-Developed Test)的部門－美國(guó)紐約州衛(wèi)生部也納入了美國(guó)FDA作為其第三方評(píng)審機(jī)構(gòu)。這一項(xiàng)改革措施反映了美國(guó)FDA越來(lái)越重視對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床檢測(cè)機(jī)構(gòu)的審評(píng)和入市要求，越來(lái)越關(guān)注臨床檢測(cè)機(jī)構(gòu)的整體服務(wù)和服務(wù)的結(jié)果。

二、FDA批準(zhǔn)該產(chǎn)品值得我們關(guān)注的信息

美國(guó)FDA對(duì)該類產(chǎn)品審評(píng)思路更加清晰

美國(guó)FDA將該產(chǎn)品與腫瘤伴隨診斷類產(chǎn)品（CDx類）產(chǎn)品進(jìn)行了區(qū)分，批件中明確該類產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果不與任何特定治療產(chǎn)品聯(lián)用。美國(guó)FDA初步明確了腫瘤個(gè)體化基因分級(jí)策略：第一類需有明確藥物治療用途的基因，如用于伴隨診斷類產(chǎn)品；第二類是具有顯著臨床意義的生物標(biāo)志物，通過(guò)提供分析性能有效性數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)、指南等支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)；第三類為具有潛在臨床意義的生物標(biāo)志物，通過(guò)提供分析性能有效性數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)或藥物體外臨床前研究等數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。這一思路在MSK-IMPACT產(chǎn)品中得到了具體體現(xiàn)。

高通量測(cè)序技術(shù)滿足多基因檢測(cè)需求，且技術(shù)性能不斷提升，測(cè)序成本不斷降低。腫瘤相關(guān)基因研究進(jìn)展迅速，目前國(guó)內(nèi)外大部分腫瘤藥物研究中均關(guān)注了腫瘤突變基因的變化。

基于風(fēng)險(xiǎn)控制的條件性審批

注冊(cè)申請(qǐng)人限定特定范圍，該產(chǎn)品注冊(cè)人限定為臨床研究機(jī)構(gòu)，MSK-IMPACT產(chǎn)品由紀(jì)念斯隆•凱特琳癌癥研究中心申報(bào)上市。且在該產(chǎn)品批件中明確被測(cè)樣本均需送至紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心，由該中心專業(yè)人員完成檢測(cè)，再將結(jié)果返回提供樣本的臨床機(jī)構(gòu)，這一變化也凸顯美國(guó)FDA對(duì)多基因測(cè)序數(shù)據(jù)處理及報(bào)告解讀過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)控制的重視。美國(guó)FDA曾發(fā)布警告，目前市面上不同NGS測(cè)序結(jié)果存在較大差異。一方面，不同公司相同產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果存在差異，這可能來(lái)自于測(cè)序原理或測(cè)序體系設(shè)計(jì)，生物信息算法等差異；另一方面，同一產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果在不同臨床機(jī)構(gòu)解讀標(biāo)準(zhǔn)存在差異，這可能來(lái)自于對(duì)同一具有臨床意義或具有潛在臨床意義的基因理解或治療方式存在差異。如Brca基因檢測(cè)結(jié)果解讀，不同企業(yè)或不同臨床機(jī)構(gòu)在解讀規(guī)則和解讀能力上存在差異。

充分的性能驗(yàn)證及大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支撐

MSK-IMPACT通過(guò)對(duì)不同腫瘤患者組織樣本中不同突變類型（如點(diǎn)突變，小插入和缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）的全面基因組分析，顯示該產(chǎn)品對(duì)于多種腫瘤類型比較測(cè)定的結(jié)果具有高度分析一致性。使用涵蓋多種腫瘤類型和變異類別的臨床樣本證明了檢測(cè)結(jié)果可靠，錯(cuò)誤的檢測(cè)結(jié)果可能對(duì)患者的臨床解釋和咨詢產(chǎn)生不利影響。該產(chǎn)品的分析性能減輕了該類錯(cuò)誤檢測(cè)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)?；趤?lái)自同行評(píng)議的臨床文獻(xiàn)證據(jù)和該產(chǎn)品在鑒定基因組改變方面的分析性能，該產(chǎn)品的可能風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)支持性分析性能而得到緩解且有可能具有臨床益處。如：微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）的檢測(cè)性能通過(guò)10,900名患有66種不同類型的晚期實(shí)體瘤的患者的大型隊(duì)列研究中進(jìn)行確定。MSI-H患病率也被確定與以往文獻(xiàn)中所述的MSI-H患病率一致。

OncoKB數(shù)據(jù)庫(kù)包括來(lái)自不同信息來(lái)源的生物學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)，治療信息等，包括專業(yè)指導(dǎo)方針和建議，治療策略，腫瘤專家或腫瘤協(xié)會(huì)共識(shí)，參考文獻(xiàn)等組成，OncoKB信息可以通過(guò)網(wǎng)址公開(kāi)獲得。該數(shù)據(jù)庫(kù)分類標(biāo)準(zhǔn)由MSK開(kāi)發(fā)并定期由專家小組更新。

三、淺析對(duì)我國(guó)同類產(chǎn)品的借鑒

基于上述變化，對(duì)于多腫瘤靶標(biāo)的綜合突變分析產(chǎn)品，卓越地檢測(cè)分析性能評(píng)估及前期大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)確認(rèn)是必要的前提，數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建和參考文獻(xiàn)的組織管理，以及知識(shí)庫(kù)的使用和升級(jí)應(yīng)有明確關(guān)聯(lián)性；測(cè)序數(shù)據(jù)分析處理及結(jié)果的綜合分析能力也顯得尤為重要。美國(guó)FDA授予紀(jì)念斯隆•凱特琳癌癥研究中心該產(chǎn)品上市，充分說(shuō)明美國(guó)FDA認(rèn)可該產(chǎn)品檢測(cè)性能的同時(shí)也認(rèn)可了該機(jī)構(gòu)對(duì)結(jié)果的綜合分析能力。結(jié)合現(xiàn)有法規(guī)，建議國(guó)內(nèi)申報(bào)同類產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注上述問(wèn)題，增強(qiáng)自身能力并統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)，解決腫瘤多基因NGS檢測(cè)結(jié)果解讀能力差異的問(wèn)題。

來(lái)源：中國(guó)器審