發(fā)布日期：2017-05-08

帕金森疾病是繼癡呆癥后的第二大常見的神經變性疾病，其在全球大約會影響到1000多萬人的健康，僅在澳大利亞就有超過7萬人患有帕金森疾病，每340人就有1人患病。帕金森疾病主要影響著55歲以上的成年人，大約20%的人會在50歲以下被診斷為帕金森疾病，而10%的人群則會在40歲以下被診斷為該病。

據估計，每年澳大利亞在帕金森疾病的治療上會花費大約1.1億澳元，大約是2005年疾病開支的兩倍，而且研究者推測截止到2030年帕金森疾病的流行率也會翻倍，因此尋找可靠地療法是有效預防并且遏制帕金森疾病的關鍵。

2017年是帕金森疾病被發(fā)現的第200年，200年前（1817年）研究者James Parkinson首次在醫(yī)學上對帕金森疾病進行了描述；帕金森疾病的治療處于一種激進的狀態(tài)，研究者研究者James Parkinson提倡放血治療或者從頸部放血來治療該病，隨后應用能夠誘發(fā)皮膚起泡的物質，并且將小塊的軟木植入到水泡中來誘導膿腫液釋放，從那時開始，研究人員在治療帕金森疾病的療法上就開始了慢慢的探索之路了。

早期療法

帕金森發(fā)病的機制就是缺少一種能夠產生神經遞質多巴胺的神經細胞，正常情況下大腦黑質中存在很多能夠產生神經遞質多巴胺的神經細胞；從19世紀晚期和20世紀早期開始，研究人員就對大腦中的黑質進行了深入的研究。直到20世紀60年代研究人員發(fā)現多巴胺的關鍵角色，帕金森疾病的藥物療法才取得了明顯的進展。

此前研究人員開發(fā)出治療帕金森疾病的療法（放血療法），19世紀末來自法國的神經生物學家Jean-Martin Charcot提出了一些方法，其中包括休息、減少壓力水平，以及通過搖搖椅來有節(jié)奏地減震。同時研究者Charcot還試驗了俄羅斯滑輪，并且利用這種系統(tǒng)將患者懸掛在半空中來牽拉脊髓，盡管這種方法在患者機體的僵硬程度上得到了一些改善，但由于患者機體產生的壓力和副作用表現，因此這些方法往往很快就被拋棄了。

19世紀60年代研究者Charcot和其學生Ordenstein提出的首個藥物療法也僅對患者表現出了適度的益處，這些藥物包括莨菪堿（hyoscyamine）以及來自植物顛茄的其它成分。研究人員之所以對這些物質進行試驗，因為他們注意到，帕金森患者通常都會流口水，而這些藥物制劑能夠促使機體唾液干涸，同時其還能夠輕微改善患者個體的運動癥狀，比如戰(zhàn)栗、肌肉僵硬以及運動遲緩。

研究人員并不能夠完全理解這些藥物制劑的作用功效，如今他們能夠通過方法來有效阻斷神經遞質乙酰膽堿的受體，乙酰膽堿能夠平衡機體中的多巴胺（類似于蹺蹺板的功能），降低乙酰膽堿過量的活性就能夠幫助增加機體中多巴胺的水平。目前，莨菪堿和其它抗膽堿藥物是下個100年里維持帕金森患者治療的主要療法。

帕金森疾病其它的早期藥物療法包括麥角衍生物，麥角是一種能夠影響黑麥的真菌，如今研究者清楚麥角衍生物能夠模擬大腦中多巴胺的效應，而且很多現代的模擬多巴胺的帕金森疾病藥物都是基于這種藥物開發(fā)的。

金標準

20世紀50年代的一項研究發(fā)現為帕金森疾病的療法帶來了革命性的變革，研究者當時發(fā)現多巴胺主要位于大腦中的紋狀體結構中，這片區(qū)域能夠通過一段較長的神經細胞同大腦黑質想聯系，同時釋放多巴胺進入到紋狀體結構中。20世紀60年代，研究者Herbert Ehringer和Oleh Hornykiewicz通過研究發(fā)現，多巴胺在患帕金森疾病的患者大腦中是處于缺失（剔除）狀態(tài)的。

多巴胺自身并不能跨越血腦屏障（血腦屏障能夠阻斷病原體和其它大分子通過血液進入大腦），這也就意味著，多巴胺并不能作為一種藥物療法，因為其并不能進入到大腦中。1961年，藥物左旋多巴 ( Levodopa )在首個臨床試驗中表現出了一定的有益效應，左旋多巴是一種多巴胺前體物質，其能夠被運輸跨越血腦屏障進入大腦并且轉化為多巴胺，研究者發(fā)現，左旋多巴能夠明顯改善大部分帕金森患者運動系統(tǒng)的功能，在早期帕金森疾病患者中，其還會促進患者正常運動。

如今，藥物左旋多巴依然是一種最有效且廣泛治療帕金森疾病的藥物，其通常會同一些酶類抑制劑進行偶聯使用，比如卡比多巴，卡比多巴能夠在進入大腦之前阻斷左旋多巴的破碎，從而就能夠促進更多的左旋多巴進入大腦，當然這也相應地增加了多巴胺的產生水平。但不幸的是，隨著多巴胺神經元在帕金森患者大腦中持續(xù)死亡，左旋多巴的作用效力越來越低，這就需要增加藥物劑量，而延長藥物的使用則會引發(fā)患者出現明顯的副作用，其中就包括嚴重的運動障礙、劑末效應(Wearing-off)，患者的機體也會變得僵硬以及運動遲緩。

劑末效應可以通過緩慢釋放左旋多巴-卡比多巴來解決，比如息寧控釋片（Sinemet-CR）療法，其能夠保證長時間釋放藥物，從而就能夠使得患者機體血液中的左旋多巴維持在一個穩(wěn)定的水平下，但由于藥物的緩慢釋放，息寧控釋片的效益或許可能需要更長的時間才能夠出現。

2015年，FDA批準了一種名為Rytary的藥物，該藥物結合了快速釋放以及長效釋放的左旋多巴小珠，從而就解決了上述問題；然而目前該藥物尚未在澳大利亞批準；對于進行性的帕金森疾病而言，左旋多巴結合卡比多巴（Duodopa）的腸道緩慢釋放凝膠形式或許可以通過一種外科植入的一種小管直接被放置到小腸中，目前Duodopa于2008年被澳洲藥物管理局批準，2011年進入到澳洲藥物福利計劃中。

然而，這種療法僅適用于一部分進行性的帕金森患者的治療，同時外科植入小管也會給患者帶來額外的風險，比如感染和出血等，同時隨著時間延續(xù)還會引發(fā)一些潛在的堵塞和小管移動等。

其它療法

除了藥物左旋多巴外，目前治療帕金森疾病還有其它的藥物療法選擇（盡管并沒有一種療法能夠徹底阻斷帕金森疾病的進展）。某些帕金森患者會持續(xù)對療法產生反應，但患者卻會經歷運動障礙或藥物的劑末效應，這時候外科手術就派上用場了。最常見的就是腦深層刺激手術（deep brain stimulation，DBS），其類似于心臟起搏器一樣會產生持續(xù)的電刺激脈沖，通常能夠被傳遞到大腦的特定區(qū)域中，2001年該療法就在澳大利亞獲得了批準用于治療帕金森疾病。

深部腦刺激會明顯改善大部分患者的多種運動癥狀表現，在接受治療后通常有30%至50%的患者會降低日常的藥物使用劑量。然而深部腦刺激并不推薦給所有的帕金森患者，而且患者在進行該療法之前必須滿足一組嚴格的標準要求，在一小部分病例中，外科手術通常會引發(fā)患者出現一些并發(fā)癥，比如抽搐、流血或感染等。

如何預防疾病進展？

目前針對帕金森的所有治療方法都重點關注患者的癥狀，就好像帕金森疾病發(fā)現者James Parkinson一樣，他的終極目標就是開發(fā)出一種能夠修飾疾病進展的療法。當前一系列潛在的療法正在開發(fā)之中，這些療法都是基于減少患者大腦炎癥以及預防多巴胺神經元細胞死亡為基礎而開發(fā)的，其目的就是預防患者大腦中α突觸核蛋白發(fā)生集聚，其在細胞中集聚會形成名為路易氏小體（Lewy bodies）的毒性結構。

其它療法的目的則是想提供一種能夠幫助刺激細胞生長、增殖以及愈合的物質，同時研究人員也希望能夠開發(fā)出保護多巴胺神經元功能的藥物制劑。當然目前只有時間能夠證明是否其中一種療法能夠對帕金森疾病進行修飾，但從帕金森疾病被發(fā)現至今200年，未來研究者們對該疾病療法的開發(fā)充滿了信心和動力。

參考資料

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【2】What is Parkinson’s

【3】Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations， 2005 through 2030

【4】The History of Parkinson's Disease： Early Clinical Descriptions and Neurological Therapies

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【5】An Essay on the Shaking Palsy

【6】Substantia nigra and Parkinson's disease： a brief history of their long and intimate relationship.

Can J Neurol Sci

【7】Four pioneers of L-dopa treatment： Arvid Carlsson， Oleh Hornykiewicz， George Cotzias， and Melvin Yahr.

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【8】Sinemet CR sustained-release tablets

【9】From blood letting to brain stimulation： 200 years of Parkinson’s disease treatment

來源：生物谷（微信號：BIOONNEWS）