發(fā)布日期：2017-04-20
近期，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心建成目前世界上規(guī)模最大的基于癌癥激酶靶點(diǎn)的高通量細(xì)胞篩選庫(kù)。該細(xì)胞庫(kù)囊括了近 70 種癌癥激酶靶點(diǎn)，細(xì)胞種類達(dá) 150 余種，幾乎覆蓋了目前已知的與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的全部激酶及激酶突變細(xì)胞。該細(xì)胞庫(kù)的建成，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)新藥創(chuàng)制領(lǐng)域此類檢測(cè)體系的空白，將為抗腫瘤新藥研發(fā)提供有力支撐。
腫瘤的“精準(zhǔn)醫(yī)療”主要包括精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療兩個(gè)方面，指借助腫瘤患者的遺傳背景和病理特征，確定腫瘤發(fā)病關(guān)鍵因素，個(gè)性化地設(shè)計(jì)用藥治療方案。具體來(lái)說(shuō)，許多腫瘤的發(fā)生是由某些與生長(zhǎng)相關(guān)的“激酶”發(fā)生突變導(dǎo)致異?；罨鸬?，因而針對(duì)這些突變激酶的抑制劑能夠有效抑制這些激酶的活性，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)的目的。這些“靶向藥物”的優(yōu)勢(shì)在于，他們可以高特異性地抑制致癌靶點(diǎn)，干擾癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而不會(huì)波及周圍的正常細(xì)胞。因此，相對(duì)于化療等常規(guī)治療手段，靶向藥物治療不僅精準(zhǔn)，還可以減少對(duì)患者身體不必要的傷害，減輕痛苦，爭(zhēng)取更多的治療時(shí)間以延長(zhǎng)壽命。
經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，以個(gè)性化為特征的臨床高響應(yīng)率的靶向藥物研發(fā)取得了巨大的進(jìn)展，已經(jīng)有 30 多個(gè)在臨床上使用，但是這些藥物僅能涵蓋 10 余種癌癥中的某些亞型，而臨床上絕大多數(shù)的癌癥種類及其亞型還沒有與之相對(duì)應(yīng)的靶向藥物。此外，隨著臨床用藥治療的發(fā)展，一些激酶出現(xiàn)了變異，產(chǎn)生了耐藥性，也進(jìn)一步加大了新藥開發(fā)的難度。
在此背景下，強(qiáng)磁場(chǎng)中心劉青松藥物學(xué)團(tuán)隊(duì)從零開始，不斷攻克技術(shù)難點(diǎn)，用四年多的時(shí)間，以小鼠細(xì)胞為原始模板，采用基因工程的手段，針對(duì)目前臨床常見的癌癥相關(guān)激酶靶點(diǎn)，構(gòu)建了僅依賴于目標(biāo)靶點(diǎn)基因生長(zhǎng)的大型癌癥激酶細(xì)胞庫(kù)。
該細(xì)胞庫(kù)目前囊括了與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的近 70 種主要激酶靶點(diǎn)，涵蓋了絕大多數(shù)在臨床腫瘤病人身上發(fā)現(xiàn)的與臨床治療、耐藥性和預(yù)后相關(guān)的突變，細(xì)胞種類已經(jīng)達(dá)到 150 余種。是目前世界上規(guī)模最大的基于激酶靶點(diǎn)的全細(xì)胞篩選庫(kù)，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)新藥創(chuàng)制領(lǐng)域此類檢測(cè)體系的空白。（世界另一個(gè)同種類型的細(xì)胞庫(kù)由美國(guó) Carna Biosciences 公司提供，該公司目前細(xì)胞種類為 93 種）。
該細(xì)胞文庫(kù)的最大特點(diǎn)有兩個(gè)，一是基因變化背景單一，與傳統(tǒng)的復(fù)雜基因背景的癌癥細(xì)胞系相比，能夠更加準(zhǔn)確快速地表明藥物的作用機(jī)制。二是，可以快速地將臨床上新發(fā)現(xiàn)的各種激酶基因突變轉(zhuǎn)化為單一細(xì)胞研究模型，克服了相關(guān)穩(wěn)定細(xì)胞系建系困難，病人原代樣本量少而導(dǎo)致不能繼續(xù)深入研究等問(wèn)題。
該細(xì)胞庫(kù)在藥物研發(fā)中主要有兩大功能，一是檢測(cè)藥物對(duì)所設(shè)計(jì)靶點(diǎn)的打擊活性，是藥物療效的最關(guān)鍵指標(biāo)。該文庫(kù)的細(xì)胞因?yàn)閮H依賴于單一的激酶基因生長(zhǎng)，因此如果藥物對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生了影響，那么就可以判斷藥物對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)激酶的抑制活性。細(xì)胞庫(kù)的另一個(gè)主要功能是檢測(cè)藥物的靶點(diǎn)選擇性，是評(píng)價(jià)藥物副反應(yīng)的重要指標(biāo)。由于該細(xì)胞庫(kù)涵蓋了 70 多種不同的激酶，因此可以快速判斷藥物對(duì)除了目標(biāo)靶點(diǎn)之外的其它激酶的作用，從而有效評(píng)估藥物的靶點(diǎn)選擇性，對(duì)藥物在臨床上可能產(chǎn)生的毒副作用進(jìn)行預(yù)測(cè)。
該細(xì)胞篩選庫(kù)主要研發(fā)人員王文超介紹說(shuō)“此技術(shù)體系在細(xì)胞水平上模擬臨床的癌癥病人，因而又被稱之為‘試管里的病人’”。
“靶子”已備好，接著就是研發(fā)、篩選有效的“子彈”。醫(yī)藥研發(fā)人員需要從成千上萬(wàn)種化合物中挑選出有研究?jī)r(jià)值的“藥物前體”，而人工篩選的方法，不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，準(zhǔn)確性也比較低。
為此，劉青松課題組于 2013 年建成了以抗腫瘤組合藥物篩選為主要研究任務(wù)的高通量藥物篩選和測(cè)試技術(shù)平臺(tái)，采用自動(dòng)化操作系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)分液、自動(dòng)加樣和自動(dòng)檢測(cè)一整套的藥物篩選流水線作業(yè)，能達(dá)到每天完成 10000 個(gè)藥物篩選測(cè)試的能力。
課題組還自主開發(fā)了國(guó)內(nèi)首個(gè)將高通量靶向基因測(cè)序技術(shù)與高通量體外藥敏檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合的腫瘤精準(zhǔn)治療技術(shù)體系（HDGS），其核心是利用高通量藥物篩選方法，對(duì)腫瘤病人的原代癌癥細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和高通量藥物敏感性檢測(cè)，為腫瘤患者最大限度地篩選出可用之藥。同時(shí)，檢測(cè)腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和致病基因，通過(guò)將基因測(cè)序和體外藥敏實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)的方法，提出針對(duì)患者個(gè)體的精準(zhǔn)用藥方案，達(dá)到個(gè)性化精準(zhǔn)用藥的目標(biāo)。
為了讓更多國(guó)內(nèi)致力于新藥開發(fā)的機(jī)構(gòu)得益于這一篩選體系，團(tuán)隊(duì)依托中科普瑞昇生物醫(yī)藥科技有限公司為產(chǎn)業(yè)化推廣平臺(tái)，從 2016 年下半年開始至今，已經(jīng)不間斷地為國(guó)內(nèi)近百家科研院所和制藥企業(yè)提供了高質(zhì)量的藥物檢測(cè)和篩選服務(wù)，獲得了廣泛的業(yè)界認(rèn)可。
來(lái)源：合肥物質(zhì)科學(xué)研究院
